Pengaruh MMP-1 Terhadap Cell Behaviour ??????

           Secara umum seperti yang sedikit dibahas pada soal sebelumnya, matrix metalloproteinases (MMPs) merupakan keluarga protein yang terdiri lebih dari  25  bentuk sekretorik dan enzim permukaan sel merupakan enzim yang mampu mendegradasi berbagai zat periseluler. Target dari MMP ada berbagai macam seperti  proteinase lain, inhibitor proteinase, faktor pembekuan, molekul kemotaktis, faktor pertumbuhan laten, growth factor binding proteins, reseprot permukaan sel, molekul adhesi, dan semua struktur protein ekstraseluler (COPE, 2006). Dari fungsinya itu, MMPs mampu meregulasi banyak proses biologis lain termasuk meregulasi MMPs sendiri. Hal inilah yang juga menjelaskan potensi  MMPs  dalam partisipasinya dalam berbagai proses normal maupun patologis yang ada dalam tubuh manusia melalui peranya pada regulasi proliferasi, migrasi, diferensiasi, angiogenesis, apoptosi, dan pertahan tubuh seperti yang ditunjukkan pada gambar 3 di bawah (Pardo dan Mois, 2005).

Gambar 3. MMPs dan regulasi seluler

            MMPs sendiri dibagi menjadi 6 kelompok berdasarkan susunan domainnya dan jenis substrat dominanya sebagai berikut:

1.      Collagenases (MMP-1, -8 dan  -13)

2.       Gelatinases (MMP-2 dan MMP-9)

3.       Stromelysins (MMP-3, -10 dan 11)

4.       Matrilysin (MMP-7 dan MMP-26)

5.       Membrane-type (MT)-MMPs (MMP-14, -15, -16, -17, -24 dan -25)

6.      Lain-lain (MMP-12, -19, -20, -21, -23, -27 dan 28).

Dari semua jenis MMP, MMP1 merupakan satu-satunya enzim yang mampu menginisiasi pemecahan kolagen interstisial, kolagen tipe I, kolagen tipe II, dan kolagen tipe III. Aktivitas kolagenolitik ini diperantarai oleh domain hemopexin dari MMP1 pada C terminalnya. MMP1 juga dapat mendegradasi kolagen tipe VII dan X (COPE, 2006).

Selain dapat mendegradasi komponen matriks, MMP-1 ternyata memiliki fungsi dapalam memotong berbagai macam substrat nonmatriks dan molekul permukaan yang menunjukkan perannya dalam meregulasi perilaku seluler sebagai fungsi tambahan dari MMP1. Peran dalam proses ini juga dapat terjadi akibat proses pelepasan suatu zat dari tumpukan matriks ekstraseluler seperti pada degradasi perlecan yang mampu melepaskan FGF ( Sternlicht dan Zena, 2001).

Untuk meregulasi perilaku seluler seperti yang disampaikan di atas, substrat yang dipengaruhi MMP1 seperti  antichymotrypsin, antitrypsin, insulin-growth factor binding protein (IGFBP)-3, IGFBP-5, IL-I , l-selectin, ovostatin, tumour necrosis factor, stromal cell-derived factor-1 dan lain-lain. Luasnya jenis substrat yang dapat dipotong oleh MMP1 menunjukkan bahwa MMP1 merupakan molekul multifungsi. Sebagai contoh adalah MMP1 dapat berpartisipasi dalam regulasi insulin-like growth factor (IGF) dengan kemampuannya mendegradasi IGFBPs  yang berpotensi dalam menentukan perilaku seluler seperti proliferasi, migrasi, dan lain-lain seperti yang ditunjukkan pada gambar 3 dan 4 di bawah. selain itu, MMP1 ternyata juga memiliki peran penting dalam morfogenesis epitel yang bergantung pada peregerakan spesifik dari sel epitel (Pardo dan Mois, 2005).

Gambar 4. Mekanisme MMPs dalam regulasi IGFs

Gambar 5. Respon seluler terhadap IGFs

 Dari peranya yang beragam, regulasi yang tidak berjalan dengan baik mampu menciptakan proses abnormalitas pada tubuh.Arthritis, ulkus kronis, ensepalomielitis, dan kanker merupakan contoh akibat disregulasi MMP1. Metastasis tumor juga terbukti melibatkan MMP1 melalui diseminasi sel tumor dari tempat asalnya atau lokus primernya ( Sternlicht dan Zena, 2001).

.

Read More

Keterkaitan antara Sistem Membran dengan Protein MMP-14 ?????

        Matrix metalloproteinase-14 / MMP14 / MT1-MMP merupakan enzim yang dikode oleh MMP14 gene.  Keluarga MMP sendiri terdiri dari dua tipe yaitu tipe yang disekresikan dan yang melekat pada membran seperti ditunjukkan pada gambar 2.  MMP14 merupaka salah satu dari 6 jenis MMP membran yang telah diketahui dan yang paling diketahui karakternya. MMP14 diekspresikan secara luas pada berbagai jaringan manusiaseperti usus, paru-paru, ginjal, ovarium, plasenta, prostat, dan limpa. Peningkatan ekspresinya juga dapat diaamati pada daerah penyembuhan luka (Kuscu et.al., 2010).

     MMP14 memiliki 7 domain dari N-terminal sampai C-terminal seperti yang nanpak pada gambar 1. Domain dan fungsinya adalah sebagai berikut:

•         Peptida signaling yang dapat memicu MMP14 pada jalur sekretriknya
•         Propeptida à menjaga MMP14 pada bentuk latennya
•         Katalitik domain à bertanggungjawab terhadap aktifitas enzimatiknya
•         Hinge region à menjaga konformasi yang tepat
•         Hemopexin domain à dibutuhkan untuk reorganisasi substrat dari MMP14
•         Transmembran domain à melekatkan MMP pada membran plasma
•         Sitoplasmik domain à dibutuhkan untuk endositosis

Gambar 1.  Gambaran skematis struktur domain dari MMP-14

Gambar 2.  Jenis- jenis MMP

      

     Matrix metalloproteinase (MMP) sendiri merupakan keluarga protein yang berfungsi untuk memecah komponen matriks ekstraseluler pada  kondisi fisiologis normalnya seperti pada perkembangan embrionik, reproduksi, dan perbaikan jaringan. Protein ini juga berperan pada proses penyakit seperti artritis dan metastasis kanker (Liu et.al., 2010).

    MMP14 yang merupakan MMP membran, terkonsentrasi pada penonjolan sel yang disebut lamellipodia  pada jaringan normal dan disebut invadopodia pada sel kanker yang mampu memicu peningkatan yang bermakana pada migrasi sel dan invasi dengan mendegradasi komponen matriks ekstraseluler dan menghasilkan suatu jalur disekitar jaringan disekitarnya. Oleh karena fungsinya tersebut, MMP14 harus terikat pada membran plasma.hal tersebut dibuktikan dengan kemampuan MMP14 yang terikat pada membran dalam proteolisis jauh lebih besar daripada ketika MMP 14 dalam kondisi   bebas (Kuscu et.al., 2010).

      Dari segi fungsinya, MMP14 memiliki peran penting pada remodelling  matriks ekstraseluler dan meningkatkan migrasi sel. Selain itu, pada proses fisiologis penting dalam proses pertumbuhan dan perkembangan yang apabila jumlahnya tidak adekuat akan dapat menyebabkan dismorfism kraniofasial, artritis, osteopeni, dwarfisme, fibrosis jaringan lunak dan sebagainya. Pada keadaan dewasa, MMP14 juga dibutuhkan untuk proses penyembuhan luka. Semua fungsi di atas merupakan hasil dari aktivitas MMP14 dalam memotong atau aktivasi dari suatu protein yang mencadi substratnya yang terdiri dari  protein pada matriks ekstraseluler, pro-MMPs, molekul adhesi, sitokin, faktor pertumbuhan, dan reseptor dari membran sel.

     Penelitian terbaru  juga meberi gambaran tentang funsi lain MMP14 dalam aktivasi sinyal transduksi melalui cytoplasmic tail dari MMP14 yang penting dala mekanisme invasi. Secara garis besar fungsi MMP-14 yang terkait pada strukturnya pada membran sel selain untuk proses degradasi ECM adalah sebagai berikut:

1.      Lepasnya molekul permukaan sel (Shedding)ke dalam sitoplasma 

   Proteolytic shedding merupakan suatu tahapan fungsional yang penting dalam melakukan downregulasi dan regenerasi dari semua protein membran pada permukaan sel. MMP14 terbukti mampu menginduksi proses shedding pada beberapa molekul contohnya adalah Extracellular matrix metalloproteinase inducer (EMMPRIN) yang merupakan glikoprotein multifungsi yang berfungsi sebagai molekul adhesi dan induktor terhadap ekspresi MMP pada sel disekitarnya (Egawa et.al., 2006). Molekul adhesi lain yang juga dipotong oleh MMP14 sehingga mengalami shedding  adalah  E-cadherin sehingga menganggu hubungan antar sel. Pada kondisi ischemia-induced ARF (acute renal failure), ekspresi MMP14 dibutuhkan untuk mengganggu interaksi antara cadherin/catenin complex.  Selain molekul-molekul adhesi yang telah disebutkan, masih banyak molekul lain yang mengalami shedding akibat MMP14 yang berakibat positif (molekul adhesi pada proses metastase) dan negatif (molekul pengenalan MHC I untuk sel CTL atau NK) (Liu et.al., 2010).

2.      Pemotongan sitokin dan growth factors

      Fungsi ini dapat dijalankan MMP14 melalui proses tidak langsung melalui aktivasi pro-MMP-2 dan pro-MMP13 yang merupakan substratnya. Selain itu MMP14 juga mampu melakukan pemotongan langsung pada beberapa kemokin, secretory leukocyte protease inhibitor, pro-tumor necrosis factor, death receptor-6, dan connective tissue growth factor (Kuscu et.al., 2010)..

3.      Aktivasi ERK melalui cytoplasmic tail dari MMP14

     Selain fungsinya sebagai protein pemotong, MMP14 terbut=kti juga berperan pada proses penghantaran sinyal seperti aktivasi kaskade ERK (Extracellular signal-regulated kinases ) yang diduga melalui 573YCQR576 . Selain ERK, MMP14 juga ditengarai berperan pada  jalur p38 dan JNK (Janus Kinase) yang masih dalam tahap investigasi (Kuscu et.al., 2010).

Read More

Bagaimana Kita Dapat Mengetahui Gejala Appendicitis/ Radang Umbai Cacing???

 Appendicitis merupakan proses keradangan yang terjadi pada apendiks atau umbai cacing pada usus kita.  Appendicitis sendiri dapat dibedakan menjadi Appendicitis akut dan kronis. Appendicitis akut lebih sering terjadi pada laki-laki daripada wanita. Sedangkan Appendicitis kronis lebih sering terjadi pada wanita. 60 persen penyebab dari appendicitis  adalah karena hiperplasia kelenjar getah bening pada umbai cacing, —35% fekalit feses yang menjadi keras, —4% benda asing, dan —1% striktur/penyempitan lumen oleh karsinoma. Jika tidak mendapatkan penangan segera, appendicitis akut dapat menyebabkan kematian akibat komplikasi yang ditimbulkan karea ruptur atau pecahnya umbai cacing sehingga dibutuhkan kemampuan untuk menilai kondisi secara baik untuk mencegah komplikasi tersebut. Secara sederhana, untuk gejala dan hasil dari pemeriksaan medis yang dapat ditemukan dan membedakan antara  appendicitis akut dan kronis dapat dilihat di bawah ini:

 Gejala yang dialami :
A. Akut: 

• Anoreksia, mual, muntah (50%)
• Demam
• Nyeri  perut kanan bawah yang awalnya timbul pada daerah epigastik atau periumbilikal
• Diare atau konstipasi (18%)
• Onset/ timbul dalam waktu 48 jam (80% dewasa)

B. Kronis:

• Nyeri kanan bawah (jarang)
• Afebril/ tidak mengalami demam
• nyeri hilang timbul yang dapat menyerupai kondisi akut selama lebih dari atau sama dengan tiga minggu 
• Munculnya nyeri/onset dua minggu atau lebih (2%)

Pemeriksaan Fisik dan Tambahan

A. Akut: 

• Kekakuan/tenderness pada daerah perut kanan bawah atau pada titik McBurney yaitu spertiga lateroinferior garis imaginer antara umbilikus dengan SIAS (spina iliaca anterior superior 

• Rovsing sign : nyeri yang timbul pada perut kanan bawah akibat penekanan pada perut kiri bawah
• Dunphy sign: nyeri yang abnormal ketika batuk
• Psoas sign: nyeri yang timbul akibat interaksi antara umbai cacing yang radang dengan otot psoas yang meregang akibat ekstensi kaki kanan pada sendi panggul ketika pasien dalam posisi lateral decubitus

• Obturator sign: nyeri yang timbul akibat interaksi antara umbai cacing dengan otot obturator internus yang meregang akibat  internal rotasi pada  sendi panggul ketika sendi lutut dan panggul difleksikan secara pasif  terlebih dahulu.

• CT scan: penebalan pada appendiks, fekalit, infiltrasi mesentrik, abses jika terjadi ruptur atau infeksi berat

B. Kronis:

• Tidak ada kekakuan/ tenderness pada perut akibat iritasi peritoneum
• Tidak ditemukan leukositosis
• CT scan: penebalan pada appendiks, fekalit, tidak ada infiltrasi mesentrik, tidak ditemui abses

    Nah jika kita menemukan adanya gejala appendicitis akut, segeralah ke rumah sakit untuk mendapatkan rencana penanganan secepatnya untuk mencegah pecahnya umbai cacing tersebut yang dapat mengakibatkan komplikasi-komplikasi sebagai berikut:

• Penyebaran infeksi ke peritoneum dan organ lain
• Abses intraabdominal
• Sepsis
• Ileus/ obstruksi usus yang berkepanjangan
• Pneumonia
• Infertilitas 

---TERIMAKASIH, SEMOGA BERMANFAAT---

Read More