Keterkaitan antara Sistem Membran dengan Protein MMP-14 ?????

        Matrix metalloproteinase-14 / MMP14 / MT1-MMP merupakan enzim yang dikode oleh MMP14 gene.  Keluarga MMP sendiri terdiri dari dua tipe yaitu tipe yang disekresikan dan yang melekat pada membran seperti ditunjukkan pada gambar 2.  MMP14 merupaka salah satu dari 6 jenis MMP membran yang telah diketahui dan yang paling diketahui karakternya. MMP14 diekspresikan secara luas pada berbagai jaringan manusiaseperti usus, paru-paru, ginjal, ovarium, plasenta, prostat, dan limpa. Peningkatan ekspresinya juga dapat diaamati pada daerah penyembuhan luka (Kuscu et.al., 2010).

     MMP14 memiliki 7 domain dari N-terminal sampai C-terminal seperti yang nanpak pada gambar 1. Domain dan fungsinya adalah sebagai berikut:

•         Peptida signaling yang dapat memicu MMP14 pada jalur sekretriknya
•         Propeptida à menjaga MMP14 pada bentuk latennya
•         Katalitik domain à bertanggungjawab terhadap aktifitas enzimatiknya
•         Hinge region à menjaga konformasi yang tepat
•         Hemopexin domain à dibutuhkan untuk reorganisasi substrat dari MMP14
•         Transmembran domain à melekatkan MMP pada membran plasma
•         Sitoplasmik domain à dibutuhkan untuk endositosis

Gambar 1.  Gambaran skematis struktur domain dari MMP-14

Gambar 2.  Jenis- jenis MMP

      

     Matrix metalloproteinase (MMP) sendiri merupakan keluarga protein yang berfungsi untuk memecah komponen matriks ekstraseluler pada  kondisi fisiologis normalnya seperti pada perkembangan embrionik, reproduksi, dan perbaikan jaringan. Protein ini juga berperan pada proses penyakit seperti artritis dan metastasis kanker (Liu et.al., 2010).

    MMP14 yang merupakan MMP membran, terkonsentrasi pada penonjolan sel yang disebut lamellipodia  pada jaringan normal dan disebut invadopodia pada sel kanker yang mampu memicu peningkatan yang bermakana pada migrasi sel dan invasi dengan mendegradasi komponen matriks ekstraseluler dan menghasilkan suatu jalur disekitar jaringan disekitarnya. Oleh karena fungsinya tersebut, MMP14 harus terikat pada membran plasma.hal tersebut dibuktikan dengan kemampuan MMP14 yang terikat pada membran dalam proteolisis jauh lebih besar daripada ketika MMP 14 dalam kondisi   bebas (Kuscu et.al., 2010).

      Dari segi fungsinya, MMP14 memiliki peran penting pada remodelling  matriks ekstraseluler dan meningkatkan migrasi sel. Selain itu, pada proses fisiologis penting dalam proses pertumbuhan dan perkembangan yang apabila jumlahnya tidak adekuat akan dapat menyebabkan dismorfism kraniofasial, artritis, osteopeni, dwarfisme, fibrosis jaringan lunak dan sebagainya. Pada keadaan dewasa, MMP14 juga dibutuhkan untuk proses penyembuhan luka. Semua fungsi di atas merupakan hasil dari aktivitas MMP14 dalam memotong atau aktivasi dari suatu protein yang mencadi substratnya yang terdiri dari  protein pada matriks ekstraseluler, pro-MMPs, molekul adhesi, sitokin, faktor pertumbuhan, dan reseptor dari membran sel.

     Penelitian terbaru  juga meberi gambaran tentang funsi lain MMP14 dalam aktivasi sinyal transduksi melalui cytoplasmic tail dari MMP14 yang penting dala mekanisme invasi. Secara garis besar fungsi MMP-14 yang terkait pada strukturnya pada membran sel selain untuk proses degradasi ECM adalah sebagai berikut:

1.      Lepasnya molekul permukaan sel (Shedding)ke dalam sitoplasma 

   Proteolytic shedding merupakan suatu tahapan fungsional yang penting dalam melakukan downregulasi dan regenerasi dari semua protein membran pada permukaan sel. MMP14 terbukti mampu menginduksi proses shedding pada beberapa molekul contohnya adalah Extracellular matrix metalloproteinase inducer (EMMPRIN) yang merupakan glikoprotein multifungsi yang berfungsi sebagai molekul adhesi dan induktor terhadap ekspresi MMP pada sel disekitarnya (Egawa et.al., 2006). Molekul adhesi lain yang juga dipotong oleh MMP14 sehingga mengalami shedding  adalah  E-cadherin sehingga menganggu hubungan antar sel. Pada kondisi ischemia-induced ARF (acute renal failure), ekspresi MMP14 dibutuhkan untuk mengganggu interaksi antara cadherin/catenin complex.  Selain molekul-molekul adhesi yang telah disebutkan, masih banyak molekul lain yang mengalami shedding akibat MMP14 yang berakibat positif (molekul adhesi pada proses metastase) dan negatif (molekul pengenalan MHC I untuk sel CTL atau NK) (Liu et.al., 2010).

2.      Pemotongan sitokin dan growth factors

      Fungsi ini dapat dijalankan MMP14 melalui proses tidak langsung melalui aktivasi pro-MMP-2 dan pro-MMP13 yang merupakan substratnya. Selain itu MMP14 juga mampu melakukan pemotongan langsung pada beberapa kemokin, secretory leukocyte protease inhibitor, pro-tumor necrosis factor, death receptor-6, dan connective tissue growth factor (Kuscu et.al., 2010)..

3.      Aktivasi ERK melalui cytoplasmic tail dari MMP14

     Selain fungsinya sebagai protein pemotong, MMP14 terbut=kti juga berperan pada proses penghantaran sinyal seperti aktivasi kaskade ERK (Extracellular signal-regulated kinases ) yang diduga melalui 573YCQR576 . Selain ERK, MMP14 juga ditengarai berperan pada  jalur p38 dan JNK (Janus Kinase) yang masih dalam tahap investigasi (Kuscu et.al., 2010).